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Nature子刊:CRISPR無可奈何的皰疹病毒,有望被這種最早的基因編輯工具攻克
發布時間:2020-12-02 09:19:29

1型和2型單純皰疹病毒(HSV)是廣泛且重要的人類病原體,感染后會導致口腔和生殖器潰瘍,新生兒皰疹等,還會增加感染HIV的風險。 

  在皮膚或粘膜上初次感染后,HSV會在周圍神經系統的感覺神經元和自主神經元中建立終生潛伏期。隨后可從潛伏狀態重新激活,進而引起皮膚和粘膜表面病變。 

  盡管目前的抗病毒療法可以降低HSV急性感染的嚴重程度并減少病毒再激活頻率,但它們并不能減少或消除潛伏病毒,因此HSV感染,常常復發,難以根治。 

  近日,美國弗雷德哈欽森癌癥研究中心的 Keith R. Jerome 團隊在 Nature 子刊 Nature Communications 雜志發表了題為:Gene editing and elimination of latent herpes simplex virus in vivo 的研究論文。 

  該研究表明,Cas9基因編輯無可奈何的潛伏HSV,可以被歸巢核酸內切酶(Meganuclease)有效清除,且通過不同血清型的多重AAV遞送,能夠大大提高體內編輯潛伏HSV的效果,為徹底治愈HSV感染帶來新的希望和研究方向。 

  早在2016年,Keith R. Jerome  JCI Insight 雜志發表論文,通過AAV載體遞送歸巢核酸內切酶(Meganuclease)對小鼠的三叉感覺神經元內的潛伏HSV進行了體內基因編輯,但效率不高,不足4%。 

  歸巢核酸內切酶是具有較大識別位點(12至40個堿基對的雙鏈DNA序列)特征的內脫氧核糖核酸酶,屬于最早的基因編輯工具,但它在序列不完全匹配的情況下,仍可能發生編輯作用。 

  為提高體內編輯HSV基因組的效率,以達到治療級別,研究團隊嘗試使用CRISPR/Cas9基因編輯系統代替歸巢核酸內切酶,以及多種AAV血清型載體遞送。 

  然而,出乎意料的是,實驗結果表明,歸巢核酸內切酶(Meganuclease)提供的基因編輯效率要CRISPR/Cas9高得多。研究人員還嘗試了雙sgRNA,但并未能提高Cas9在體內編輯HSV基因組的效率。 

  研究團隊猜測,可能是因為Cas9核酸酶太大,需要通過ssAAV載體進行遞送,而歸巢核酸內切酶(Meganuclease)更小,很容易裝載到scAAV載體中,scAAV載體相比ssAAV可大大提高轉導效率。此外,Cas9核酸酶的大小也限制了潛在啟動子的選擇。 

  因此,研究團隊聚焦于提高歸巢核酸內切酶(Meganuclease)效率,研究人員嘗試了各種血清型的AAV載體。單細胞RNA測序表明,HSV和單個AAV血清型均非隨機分布在神經節的神經元亞群中,這意味著改善向所有神經元亞群的傳遞可能會導致更徹底地消除HSV。 

  因此研究團隊進一步使用不同AAV血清型組合,發現使用三重血清型組合遞送歸巢核酸內切酶(Meganuclease),能夠最大程度減少神經系統內潛伏的HSV基因組數量,AAV1+AAV8+AAV Rh10的三重組合最高減少92%的潛伏HSV病毒基因組。 

  總的來說,這項研究通過多重AAV遞送歸巢核酸內切酶(Meganuclease)成功清除了小鼠神經系統內潛伏的大多數HSV,如果進一步轉化應用到人類,可能顯著降低HSV激活,減少發病。這也表明了進一步優化歸巢核酸內切酶(Meganuclease)遞送,有望提供徹底治愈HSV感染的方法。 

 

  (來源:Bio生物世界) 

  原文出處:Aubert, M., Strongin, D.E., Roychoudhury, P. et al. Gene editing and elimination of latent herpes simplex virus in vivo. Nat Commun 11, 4148 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17936-5 

  鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-020-17936-5 


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